Voor het begin van de geschiedenis van het Sint-Lodewijkscollege moet men terug naar de jaren van de Belgische onafhankelijkheid. Met het oprichten van de nieuwe staat bestond opnieuw de vrijheid om confessioneel onderwijs in te richten. Het einde van de Oostenrijkse periode, het Franse bewind en het Hollands bestuur waren gaandeweg nefast gebleken voor het middelbaar onderwijs van christelijke signatuur. Het Hollands bewind had voor een quasi-vacuüm gezorgd met het atheneum als enige middelbare school in Brugge. De Bruggelingen hadden na de Franse periode nochtans verschillende pogingen ondernomen om in samenspraak met het stadsbestuur een college op te richten dat onder toezicht zou staan van de bisschop van Gent en de burgemeester van Brugge (met het Concordaat van 1801 waren de bisdommen Brugge en Ieper afgeschaft en opgenomen bij het bisdom Gent). Priester Boussen, secretaris van de Gentse bisschop, had de gesprekken met de Bruggelingen aandachtig gevolgd.
Wanneer na 1830 duidelijk werd dat de Belgische staat garant zou staan voor godsdienstvrijheid, werd de kaart van de bisdommen hertekend. De Gentse bisschop zou hier een belangrijke rol toekennen aan zijn secretaris Boussen. Vanaf 1832 werd hij hulpbisschop, in afwachting dat het bisdom Brugge in 1834 opnieuw zou worden opgericht. Mgr. Boussen, die dankzij zijn functie als secretaris reeds jaren op de hoogte was van de verzuchtingen van de bevolking inzake onderwijs, zou van kapitaal belang zijn voor het katholiek onderwijs in West-Vlaanderen.
Mgr. Boussen nam tijdelijk zijn intrek (1832-1834) in de leegstaande gebouwen van een abdij die onder de Fransen was afgeschaft: de Duinenabdij (nu het Grootseminarie). In de jaren die hierop volgden, stichtte hij in heel wat West-Vlaamse steden middelbare colleges, die men toen episcopale colleges noemde (Veurne: 1831, Poperinge: 1832, Menen: 1832, Kortrijk: 1833, Ieper: 1834, Brugge: 1834, Tielt: 1839, etc.). 9 oktober 1834 was de dies natalis van het Brugse Sint-Lodewijkscollege, dat de gebouwen van de Duinenabdij deelde met het Grootseminarie. Op die dag had om 9 uur een eucharistieviering plaats, in aanwezigheid van de 24 leerlingen die het college toen telde. Dat aantal steeg tegen het einde van het schooljaar reeds naar 89, een groot aantal, wetende dat gedurende het eerste schooljaar slechts de kleine en de grote figuur werden georganiseerd (het 1ste en 2de middelbaar van vandaag), en dat slechts een klein deel van de jongeren de middelbare studies op een college aanvatte.
Het college bleef groeien en vestigde zich in de Noordzandstraat op de plaats waar vandaag het Zilverpandcomplex is gelegen. Het eerste gebouw dat het college aankocht was een huis dat op de hoek van de Noordzandstraat en de Dweersstraat stond. In de loop van de jaren werden een aantal aanliggende panden gekocht zodat het college verder kon groeien.
Voor een volgende stap in de geschiedenis van het Sint-Lodewijkscollege moet een tijdreis naar de periode van na de Tweede Wereldoorlog worden gemaakt. In de jaren 1950 en '60 nam de bevolking toe in de rand van Brugge. Het Sint-Lodewijkscollege kampte op dat moment met een dalend leerlingenaantal en had intussen een aantal verouderde gebouwen. Onder directeur Lesage werd beslist om een nieuw college op te trekken in Sint-Andries. Op 17 maart 1970 begonnen de werkzaamheden en op 3 september 1972 werden de eerste lessen er gegeven. Het college in zijn huidige vorm, met refter, bibliotheek en sportcomplex, werd pas in 1985 voltooid.
Tussen 2010 en 2013 werd het gebouwenpark uitgebreid met een auditorium, een bibliotheek en een nieuwe administratie. De bouw zal voltooid zijn als er nog twee OLC’s, nieuwe wetenschapslokalen en een nieuwe kapel bijkomen. Tenslotte worden ook nog alle gevels vernieuwd.
